El cardenal Adriano, mentor y preceptor de Carlos, es elegido papa para sorpresa de todos, incluido el flamante pontífice. Con él a la cabeza de la iglesia de Roma, Carlos considera que contará por fin con el apoyo incondicional de la Santa Sede. Pero se equivoca. Desde el principio, Adriano demuestra su independencia y la solidez de su ética, lo que le granjeará la desconfianza de la curia.
En Portugal, el rey Manuel agoniza. En su lecho de muerte, impone a su sucesor, Juan, una tarea prioritaria: casar a su hermana Isabel. Esta, que nunca ha abandonado la intención de desposar al emperador, se verá relegada cuando Juan pretenda casarse con Leonor, ahora reina viuda, hacia quien siente mucho más que amor filial. El sueño de un matrimonio entre Carlos y ella parece desvanecerse. Solo las necesidades financieras podrán salvarlo.
La guerra entre Carlos y Francisco en tierras italianas da un vuelco cuando el despechado condestable Carlos de Borbón decide ponerse al lado de los imperiale
